前言：何为“有机”

“有机”一词，原本意为“有生机的，有生命的”。古早的哲学家们认为，生命有一种神秘的力量，可以制造一些专属于它的物质，即所谓生命力说。那自然，这些物质也有“神秘的力量”蕴含于其中。这个说法现在看来很荒谬，但在古代，它确实能够解释人们的一些疑惑。

早在 $1$ 万年前，人们就初步学会了发酵工艺，进而发明了“酒”，这种可以给人类带来醉意的神奇饮料。在大约 $3500$ 年前，古埃及人会将柳树的木头煎熬成药膏来疗伤，而在千里之外的中国，“药”的起源则更早。

自然，使人沉醉的酒和治愈疾病的药对当时的人们来说是一种神秘的存在，“生命力说”就是基于以上的认知提出的。作为有机化学历史上的第一个重要理论，生命力说的出现被看作有机化学的开端，即使这个理论在近代被彻底推翻。之后的几千年，有机化学都是在研究如何更好地提取和利用这类有神秘力量的物质。

近代有机化学：开端

从 $18$ 世纪末到 $19$ 世纪初，拉瓦锡的质量守恒定律，普鲁斯特的常数比例法则、道尔顿的原子论等重要理论席卷了整个化学界。在此背景下，瑞典化学家贝采利乌斯（$Berzelius$）正式创造了“有机化学”（$Organic~Chemistry$）这一名词，并将上述理论用在了对有机物的研究中。$1806$ 年，他在研究血液的时候发现了血红素中含有铁元素，并建议吃菠菜（他此前的研究证明了菠菜富含铁）以补血，由此开启了生理化学的大门。

（上图：血红蛋白与血红素的结构）

虽然今天我们已经把这个结论当作常识，但在那时，这个结论被很多人甚至是许多科学家当作天方夜谭（当时人们更相信“吃啥补啥”：菠菜是绿色的，血液是红色的，吃绿色的怎能补红色的？），所幸贝采利乌斯之后关于生物体内物质代谢的研究最终堵上了他们的嘴。

除此之外，贝采利乌斯还研究了乳酸（$\ce{CH3CH(OH)COOH}$），并得出了两个重要结论：

1. 导致肌肉的酸痛是乳酸，不是之前认为的醋酸；

2. 乳酸在光学上有两种不同的表现。贝采利乌斯将这种现象称为同分异构，两种乳酸互为同分异构体（$isomerism$）。

事实上，贝采利乌斯发现的这种异构是旋光异构。几年之后，另一位伟大的化学家李比希（$Liebig$）在对雷酸盐的研究中进一步发展了同分异构理论。

虽然贝采利乌斯在有机化学上取得了如此大的成就，但他在早年依旧坚持传统的“生命力说”。当时，这个发展了几千年的学说由于在有机与无机之间划出了一道无可逾越的鸿沟而严重限制了有机化学，尤其是有机合成的发展。破局者是贝采利乌斯的学生维勒（$Wohler$）。$1828$ 年，它使用加热无机物氰酸铵（$\ce{NH4NCO}$）的方法得到了有机物尿素（$\ce{CO(NH2)2}$）：

但当维勒把这个成果给他的老师贝采利乌斯看时，却遭到了他的讥讽：“下次你试着用化学反应创造一个婴儿给我看看”。维勒的挚友李比希支持他的观点。$1831$ 年，李比希制得了氯仿（$\ce{CHCl3}$）与三氯乙醛（$\ce{CCl3CHO}$），又在第二年发现了著名的安息香缩合反应，并据此提出了有机化学的地基理论之一——基团理论。这些实验都在告诉李比希：有机物不需要生命体的“神秘力量”就可以制得。

（上图：安息香缩合反应）

后续，随着乙酸（$\ce{CH3COOH}$）、酒石酸（$\ce{HOOCC(OH)C(OH)COOH}$）等有机物相继被合成，维勒的观点逐渐占据了上风。到了 $19$ 世纪中期，“生命力说”随着老一辈化学家的逝世而彻底退幕。

维勒的发现是划时代的，但在那个年代，虽然有分析分子里原子组成的方法，并在李比希的改进下趋于完善，但分子的形态（或者说分子结构）还尚未明了。对分子结构进行研究的先驱是德国化学家凯库勒（$Kekule$）。他提出“某一原子有固定的原子价”，原子之间的各式各样的连接模式会满足各个原子的原子价要求。这一理论在后续被各路化学家发展、完善，成为了我们今天的化合价理论。

基于此，凯库勒提出：碳原子有四个成键对，碳原子之间相互连接形成分子的骨架。这个观点就是有机化学的另外两重地基——碳四价理论与碳骨架理论。

当然，凯库勒最著名的还是他在梦里发现苯（$\ce{C6H6}$）的结构的故事。据说，他梦见有一条蛇咬住了自己的尾巴并开始旋转，于是便灵光一闪，提出了苯具有单双键交替的环状结构，是为凯库勒式：

虽然今天的我们知道凯库勒式也有局限性，即苯实际上没有单双键的交替，所有键均等长，但是我们仍然在使用这个图形表示苯的结构。$19$ 世纪 $60$ 年代末，凯库勒又发表了有关原子立体排列的思想，将原子价的概念从平面推向三维空间，由此开创了立体化学这一重要的分支。

在维勒、李比希、凯库勒的同一时代，还有巴斯德（酒石酸的旋光异构）、杜马（$N$ 元素的定量分析）、热拉尔、洛朗（两人提出类型说，并提出“衍生物”的概念）、勒贝尔、范托夫（两人提出了手性异构、手性分子等概念）等等著名的化学家。在这些先贤的努力下，有机化学终于走上正轨。

近代有机化学：飞跃

$1900$ 年，历史的脚步刚迈入 $20$ 世纪时，美国化学家冈伯格（$Gomberg$）发现了三苯甲基自由基，并发现了它可以二聚，从此确立了自由基理论。自由基作为化学反应中间体，可以解释许多有机反应的机理。

（上图：三苯甲基自由基，由于其位阻太大，二聚时不产生六苯乙烷而是会失去芳香性）

$5$ 年后，日本核物理长冈半太郎（$Nagaoka~Hantaro$）提出“两个原子通过共享其核外的电子而形成键”，即共用电子对理论。这个理论迅速引起了英国化学家罗宾逊（$Robinson$）的注意。他提出化学反应的本质上是电子的运动，并认为化学反应的机理应有如下准则：

1. 当分子分解时，其中某个分子碎片会拥有成键电子而带负电，另一个失去成键电子而带负电；

2. 带负电的碎片会进攻带正电的碎片，从而形成新的化学键。

根据这样的化学反应规则，$Robinson$ 使用弯箭头表示电子转移方向，写出了酯类水解反应的机理：

冈伯格的自由基机理与罗宾逊的电子转移机理是人类认识有机反应历程中的一次重大飞跃。用化学家英戈尔德的话说，“简单混合的时代已经结束了。物理化学的原理已经成为包括有机化学在内的整个化学领域的基础。”

在大约 $10$ 年之后，$Robinson$ 基于上述理论，设计了一种叫做托品酮的天然生物碱的合成路线，并最终获得了成功：

作为首个基于理论的化学合成的案例，托品酮的合成在有机化学史上极为重要，它标志着人类从此进入合成天然产物的时代。

除此之外，罗宾逊还发现了著名的 $Robinson$ 增环反应。这是一种通过分子间羟醛缩合来构筑六元环的反应，直到今天都是有机合成中的重要手段之一：

（上图：$Robinson$ 增环反应）

但在这个年代，有机合成还仅限于结构简单的小分子。那时几乎没有人会相信，人类可以通过化学手段合成出那些有机大分子。直到那个男人的出现——现代有机合成之父，美国化学家伍德沃德（$Rober~Woodward$）

伍德沃德的学术生涯可谓是传奇。在他博士毕业不久后，第二次世界大战拉开了序幕。在日军的占领下，来自东南亚国家的奎宁变得极度稀缺。这种提取自金鸡纳树的药物是当时几乎唯一能够治疗疟疾的药物，奎宁的供不应求，将无数人的性命暴露在疟原虫之下。

于是，伍德沃德决定人工合成奎宁。虽然 $55$ 道工序的繁琐制备使得这条路线在当时无法被工业化，也难以缓解当时药物的紧张，但不管怎么说，奎宁的合成是有机化学史上的一座里程碑。

在此之后，越来越多的复杂天然产物被伍德沃德和他的课题组合成。胆固醇、氢化可的松、叶绿素、秋水仙素，等等。

$1965$ 年，获得了 $131$ 次诺贝尔奖提名的伍德沃德获得了诺贝尔奖，理由是他“极具艺术性的有机合成”。在他的眼中，有机合成既是一门科学，也是一种艺术。

$1973$ 年，“艺术家”伍德沃德完成了维生素B12的合成。再一次，他震撼了世界。这种物质的分子量超过 $1300$，分子内含有 $181$ 个原子，全合成步骤超过 $100$ 步，耗费了伍德沃德课题组 $100$ 多人前前后后 $12$ 年的光阴。（如果有机会，我会尝试写一篇非常长的文章来欣赏和解析这条合成路线）

（上图：一种维生素$B12$ 的 $3D$ 结构）

（上图：维生素$B12$ 的结构，$R=CN$）

自此，有机化学家们开始相信，只要时间花下去，合成路径制定的好，不管多么复杂的化合物都能合成。于是，在伍德沃德之后，无数化学家前仆后继，越来越多结构复杂的天然产物被人类合成。在这其中很值得一提的是 $1994$ 年岸义人（$Yoshito~Kishi$）教授课题组合成的岩沙海葵毒素，这项工作再一次突破了人类合成的化合物复杂度的界限：

（本人曾经写过一篇文章详细介绍了岩沙海葵毒素的全合成，链接）

$20$ 世纪中后期，人们逐渐意识到一对手性分子可能会产生不同的效果，尤其是在生物体中。说是“认识”，不如说是一次惨痛的教训。其中最著名的悲剧，就是在很多教科书中被当作例子的沙利度胺（$thalidomide$）致畸形事件。这种药可以起到镇静作用，并缓解孕妇的呕吐感，因此上市之后便在欧洲市场大获成功。但不幸的是，$1960$ 年代欧洲新生儿的畸形率大幅提升。后续研究证明，罪魁祸首并非是全部的沙利度胺，而是其中的 $(S)-$异构体。$(R)-$异构体不仅没有致畸作用，还有良好的镇静效果：

悲剧过后，科学家们就开始追求获得手性专一的产物。于是，手性分离和手性合成的技术开始发展。在此之后，几乎所有天然产物和药物的合成都需要考虑手性。$2001$ 年，诺贝尔化学奖颁给了在手性合成领域做出重要贡献的三位先驱（$Knowles$、$Noyori$ 和 $Sharpless$）：

直到今天，手性合成尤其是手性催化剂的研发还是有机化学界的热点领域之一。

有机化学的今日与未来

$20$ 世纪可谓是有机化学飞速发展的 $100$ 年。除了有机合成化学以外，立体化学、分析化学、物理有机化学、元素有机化学、高分子化学等分支也蓬勃发展，取得了历史上前所未有的飞跃。人们都说，$21$ 世纪是生命科学的世纪。有机化学作为化学的基干分支之一，与生命科学连接非常紧密。可以预见，有机化学在本世纪将会持续高速发展。

$21$ 世纪初， $Sharpless$ 在研究生物大分子的过程中，注意到蛋白质以及核酸都是简单的单体通过某种化学反应拼接在一起凑出来的。这就好像卡扣，只要碰在一起，就可以“咔嚓”一下锁住。利用这个发现，$Sharpless$ 找到了把小分子快捷地拼接为大分子的方法，比如叠氮化物与炔的反应：

光这样还不行，我们需要一个催化剂来让插头“老实”地卡进去。$Sharpless$ 发现了 $Cu^{+}$ 对这个反应的催化作用，它可以使反应在常温下也能正常进行：

最后得到的产物是三唑，三个 $N$ 与两个 $C$ 构成了一个五元环。

就这样，一个新的领域被开创了，也就是 $2022$ 年诺奖颁发给的有机化学分支——点击化学。如今，这个反应被誉为点击化学“王冠上的明珠”。

当然，点击化学也不仅可以用在大分子的合成上。这就要提到 $Bertozzi$ 开创的正交化学了。这是一种新的示踪方法，功能类似于同位素标记和荧光标记。具体的方法就是在 $A$ 物质上挂一个卡扣，然后将这种物质注射入小鼠体内，让它随着新陈代谢在小鼠体内溜达。$Bertozzi$ 使用的是一种带有叠氮基团的物质，制备如下：

几天以后，再注射带有插头的荧光标记物 $B$，然后 $B$ 就会自己去找 $A$ 物质的插座。等到插好了就可以发荧光了，$A$ 的分布情况就可以这样被标记出来了。

由于 $A$ 带上的基团很小，不会影响 $A$ 正常的生理作用。“互不影响”在数学上称为“正交”，因此这个新领域被命名为“正交化学”。

与正交化学一样借用数学名词的还有拓扑有机分子学。$1983$ 年，萨维奇（$Sauvage$）使用金属配位合成了具有拓扑结构的分子。这种像链锁一样卡在一起的分子称为“索烃”，$Sauvage$ 的合成过程如下：

这些具有特殊结构的分子带来了制造分子机器的可能性。比如，$2008$ 年，$Berna$ 等人使用 $Cadiot-Chodkiewicz$ 偶联反应制造了一个可以来回穿梭的分子开关。反应如下：

$2012$ 年，北化的曹鹏飞教授设计了一个“三叶结”形状的分子。该分子的合成，不仅代表着合成技术和分子拓扑学的进步，更因为其独特的结构和性能为未来高分子科学的发展带来了更多的可能性。

可见，有机化学在进入 $21$ 世纪后仍有极强的生命力。各种新领域的开拓大大丰富了有机化学的内容，也使得有机化学的综合性日趋增强。相信在未来，更多的未知空间将会被我们开拓，当黑暗被驱散后，剩下的便是光明与希望。如果维勒能够看到今日的有机化学，相比他一定会惊讶万分吧。

化学是最富创造性的一门自然科学。谁也不知道，明天在这片辽阔的土地上又会出现什么新的景色。而这片新的景色，则必将由站在前人的肩膀上的我们去创造。