观前提示：西地那非作为一种处方药，请勿滥用；请遵守所在国家或地区的法律法规，不要在非专业实验室中进行文中提及的化学反应！
本文仅作知识传播作用，毕竟西地那非的全合成也是一例经典的药物全合成。若文中有任何错误或疏漏，请务必联系作者或在下方评论区中打出。不胜感谢！
Part1：前情提要
西地那非（$Sildenafil$），商品名万艾可，一种创造了全球销量神话的药物。或许这两个名字你还不是很熟，那他在中国的俗名——伟哥，可谓是无人不知了。这种治疗男性勃起功能障碍的药物在 $1998$ 年 $3$ 月被获批上市后，创造了第一个星期内产生的新处方数比有史以来的任何其他产品都多的历史记录。据统计，在今天的世界，每秒钟就有四粒“万艾可”被患者服用。
这款药物的发明源于一次失败的尝试。$1986$ 年，辉瑞制药公司成立了一个研究小组来研发长效抗心绞痛药物。三年后，一个编号为 $UK-82480$ 在前期研究中脱颖而出，很快便以其枸橼酸盐形式进入了临床阶段。但在临床阶段，这种药物表现很差，使实验人员大为失望。本来以为研发要宣告失败了，但这种药物的一个副作用却引起了研究者的注意：它能引起男性受试者阴茎的勃起。
随后，研究者转变了研究方向，进而发现这种药物可以通过释放 $NO$（一氧化氮）来使海绵体平滑肌舒张、充血，从而表现为勃起。后续研究又证明，西地那非释放 $NO$ 的能力对于多发性硬化症、脊髓损伤等疾病也有一定作用。
说了那么多，让我们来看看它的真身到底是什么结构。其分子内包含一个吡唑环、一个嘧啶酮结构、一个哌嗪环和一个苯环：
（上图：西地那非的结构）
（上图：计算机渲染得到的西地那非立体结构）
现在，就让我们正式进入西地那非全合成的介绍与详解。
Part2：全合成介绍
为了方便理解，我们把全合成分成三个部分分开讲解。
第一部分：吡唑环及其附属结构的合成
全合成的起始物为 $2-$戊酮与草酸二乙酯，这两种简单的物质也是有机合成工业的常用原料。他们在 $\ce{C2H5ONa}$（乙醇钠）的作用下进行著名的交叉 $Claisen$ 缩合反应，得到 $\beta-$酮酸酯：
该产物在酸性条件下与肼（$\ce{N2H4}$）缩合，得到吡唑衍生物：
下一步，将得到的物质与硫酸二甲酯（$\ce{(CH3)3SO4}$）甲基化。由于 $2$ 号位上 $N$ 原子的孤对电子参与共轭，所以甲基化发生在吡唑环的 $1$ 号位：
随后，将其在 $NaOH$ 中水解，$5$ 号位变为羧基（$\ce{-COOH}$）：
将该水解产物加入混酸 $\ce{H2SO4-HNO3}$ 中硝化，吡唑环的 $4$ 号位变为硝基。接着，将其用 $\ce{SOCl2}$ 氯化为酰氯，再扔进浓氨水里反应得到 $5$ 号位的酰胺：
将所得产物与 $\ce{SnCl2·2H2O}$ 悬浮于乙醇（$\ce{CH3CH2OH}$）中，$4$ 号位的硝基被还原为氨基：
这一步作完之后，第一部分的合成也就宣告结束了。我们最后得到的是一种名为 $4-$氨基$-1-$甲基$-3-$正丙基吡唑$-5-$羧酰胺的吡唑衍生物。
第二部分：苯环及其附属结构的合成
这一部分步骤比较少，也比较简单。起始物是水杨酸（$\ce{C7H6O3}$），将它与硫酸二乙酯反应，得到邻乙氧基苯甲酸：
将其溶于二氯甲烷（$\ce{CH2Cl2}$）后滴加到搅拌的 $\ce{SOCl2}$ 溶液中，对其进行氯化，使羧基变为酰氯基：
然后这一部分就结束了。没错，就两步反应，得到的物质名为邻乙氧基苯甲酰氯。这东西也是药物合成中的常客了，在一种治疗结核病的药异烟肼的全合成中也会使用。
第三部分：两环的拼接与侧链的修饰
在二氯甲烷中溶入三乙胺（$\ce{Et3N}$）与 $DMAP$，随后分别加入前两个部分得到的产物。此时两分子间消去 $1$ 分子 $\ce{HCl}$ 偶联，酰胺键生成：
随后，所得产物在 $\ce{NaOH}$ 与双氧水的作用下环合，嘧啶环生成：
最后一步，使用氯磺酸（$\ce{HSO3Cl}$）对苯环进行磺化，氯磺基接在苯环的 $5$ 号位上；得到的产物与 $4-$甲基哌嗪在乙醇中反应，消去 $1$ 分子 $\ce{HCl}$ 后得到西地那非完成整个合成：
Part3：总结与后记
西地那非的发现是现代医药研发史上的一个极其具有戏剧性的事件。它的成功告诉我们，新药物的研究与发现，是偶然中的必然，也是必然中的偶然。运气在成功的道路上必不可少，但更加关键的是我们要如何去把握这种运气。
很多人认为西地那非完全是男性专属药，其实不然。首先，西地那非已经被证明可以提高不孕女性的妊娠成功率；其次，西地那非也可以治疗肺动脉高压等疾病，但治疗这列疾病的西地那非一般被叫做 $Revatio$。
西地那非目前在我国是处方药，所以虽然在 $2013$ 年辉瑞公司宣布将在网上向患者直接出售本品，但我们仍然无法在网络上直接购买。$2014$ 年，西地那非在中国的专利到期，很多国产“伟哥”就此出现，目前已经占据了市场上大多份额。$2020$ 年，西地那非及其他类似药物（如伐地那非、他达拉非等）在中国的销量超过 $36$ 亿，这么看来，“全球最畅销的药物之一”当之无愧。
（上图：与西地那非功能类似的两种药物）
这两种药物的全合成正在研究，如果研究出来了会补充在这里。
最后，还是想呼吁一下：请赋予西地那非和其他所有处方药应有的尊严，凭医生的处方购买之，而不要滥用这些药物。