谨以此文，纪念“有机合成之父”罗伯特·伯恩斯·伍德沃德（$RobertBurnsWoodward$）逝世四十五周年。

注：如果本文中有任何错误或疏漏，请务必联系作者或在评论中写出。不胜感谢！

1.前情提要

相信应该没有人不曾听闻过这类被称为叶绿素（$Chlorophyl$）的物质。作为这个星球上光合作用的核心，这类外表看上去毫不起眼的色素支撑起了整个仰赖阳光的生态系统，并在几亿年来一直庇佑着其下的生灵，可谓是生命在进化过程中最伟大的创造之一。

（上图：一大堆叶绿素实物）

而在叶绿素中，最引人注目的当属叶绿素A。作为绝大部分植物光合作用的作用中心色素，叶绿素A分子是将光能转化为化学能的最重要一环。它的分子结构如下图所示，具有一个标志性的卟啉环，中心还有一个配位的 $Mg$ 离子：

（勘误：上图中少画了两个 $N\to Mg$ 的配位键，在此改正）

叶绿素A天然存在于植物细胞叶绿体中的类囊体膜上，与蛋白质结合在一起。它的分子式为 $\mathrm{C}{\phantom{A}}_{55}\mathrm{H}{\phantom{A}}_{72}\mathrm{MgN}{\phantom{A}}_4\mathrm{O}{\phantom{A}}_5$，相对分子量接近 $900$。人们光是鉴定它的真实结构就花了超过 $50$ 年的时间，耗尽了一代有机化学家的心血。叶绿素A的完整结构在 $1940$ 年被彻底破解，当时就有人断言：这么复杂的分子已经远远超越了有机化学的极限，人类不可能合成。

（上图：去镁叶绿素A的球棍模型，由计算机渲染得到）

的确，以当时（$20$ 世纪中期）的有机化学水平和思想，合成叶绿素A像是天方夜谭。没有人敢尝试攀登这座高峰，即使是仰望之都令人生畏。就连叶绿素A结构的最终破译者之一，$A.Stoll$ 都认为，合成这种物质的妄想实在是太疯狂了。

然而就在此时，一位天才站了出来。他首先在 $1945$ 年完成了奎宁（$quinine$）的全合成——在此之前，奎宁也被认为是人类不可能合成的物质。在这之后的十几年，他和他的团队又接连攻克了胆固醇（$cholesterol$）和可的松（$cortisone$）的全合成。$1956$ 年，他又做出了一个重大决定——向叶绿素A的全合成冲锋。

他就是近代有机合成之父，“有机合成艺术家”，罗伯特 · 伍德沃德（$RobertB.Woodward$）。

$4$ 年之后，一篇标题简洁的论文震惊了整个化学界。

（上图：《叶绿素的全合成》论文影，$1960$，伍德沃德）

在下文中，我们将会详细讨论这条合成路线。需要提醒的是，那个年代的有机合成方法还远没有现在那么发达，很多重要的 $C-C$ 键构筑方法（比如 $Wittig$ 反应、$Pd$ 催化的偶联反应）还没有出现。但是，我们也必须承认，伍德沃德把那些看似简单的反应发挥到了一个新的高度，这也使得整条合成路线更像是精美的艺术。

2.概述

叶绿素A其实是一个非常脆弱的分子。很早之前就有人发现，只需 $PH$ 的些许变化就可以使它的颜色由绿色变成褐色（实际上是因为中心的 $\mathrm{Mg}{\phantom{A}}^{2+}$ 游离出配位体系），而且在有些时候这种变化还是不可逆的。这个分子热稳定性也很差，温度高一点就会原地分解。因此，在合成过程中反应条件必须十分温和。

仔细观察叶绿素A分子，我们还会发现它的卟啉环系有缺陷。如下图，相比于正常的卟啉，叶绿素A的 $7,8$ 号位碳原子上各多了一个氢——这使得这两个碳原子具有手性，并且在 $3,4,5$ 位还稠合了一个五元环。考虑到当时的手性合成方法还很不成熟，这无疑将成为合成中最大的难点之一：

上图中还用方框框出了分子左下角的一个酯结构。这个酯对应的醇称为叶绿醇（又称植醇），它在 $1959$ 年被 $J.W.K.Burrell$ 等人首次合成。下图中展示的叶绿醇合成路线是经过后人多次改良过后的：

现在我们有了叶绿醇，但别急，这还只是一个支链结构的一部分。主体的卟啉结构，在伍德沃德那个年代还没有人成功合成过——况且还有一堆支链和那个讨厌的缺陷。我们必须从头发展一种合成卟啉衍生物的方法——这才是全合成叶绿素面对的最大困难，也是最精彩的部分。

本文中涉及的主要有机反应清单：

1. $Friedel-Crafts$ 酰基化；

2. 逆 $Knoevenagel$ 缩合；

3. $Hoffmann$ 消除；

4. $Dieckmann$ 缩合；

5. 酯交换反应

核心：$Woodward$ 卟啉合成反应。

3.逐步合成分析

伍德沃德首先将整个分子切成了 $6$ 块，如下图。在这之中有 $4$ 个砌块（编号 $1-4$），它们都是吡咯的衍生物，也是卟啉环的主要组成部分。合成的总体思路为：先用缩合反应拼接起整个卟啉环系，然后进行一些修饰，最后把叶绿醇（$6$ 号砌块）拼接上去，完成整个全合成：

接下来，请坐好抓稳，全合成的介绍即将正式开始。

3.1 卟啉环的拼接

首先，$1$ 号砌块与 $2$ 号砌块在乙醇/水中加热缩合，得到二吡咯基甲烷（原文中就是这么称呼的）。显然，缩合可以发生在 $2$ 号砌块的 $1,4$ 两个位置，但实际得到的大部分是 $1$ 号位缩合的期望产物，这主要是因为 $3$ 号位连接了一个较大的基团导致 $4$ 号位缩合空间位阻较大。没错，这个大位阻是课题组故意设计的，目的就是让期望产物的产率变高：

随后，在 $ZnC{l}_2$ 的催化下，该物质与 $5$ 号砌块发生 $Friedel-Crafts$ 酰基化反应。由于此时吡咯环上只有 $4$ 号位连接有 $H$ 原子，所以可以得到单一产物：

接着，该物质在热的 $\mathrm{NaOH}$ 作用下发生逆 $Knoevenagel$ 缩合反应，去除顶部的二氰亚甲基保护基（$(\mathrm{CN}){\phantom{A}}_2\mathrm{C}=$），游离出醛羰基，为下一步缩合做准备。与此同时，下方的两个酯基也被 $\mathrm{NaOH}$ 脱去，因此还要使用甲醇（$\mathrm{MeOH}$）进行一步酯化：

加热条件有助于 $Knoevenagel$ 缩合的逆反应，即脱去活泼亚甲基化合物的反应进行。一般的 $Knoevenagel$ 缩合需要脂肪族胺（比如哌啶）的催化（但在这里并不需要），机理如下：

（注：$EWG$ 表示吸电子基团。）

回到正题，接下来是 $3$ 号和 $4$ 号砌块在水中缩合，随后又在酸作用下脱水，在 $\mathrm{NaBH}{\phantom{A}}_4$ 作用下还原得到二吡咯基甲烷：

到这一步，卟啉环的左右两部分都已经准备就绪了，接下来就是把它们拼接到一起。可在这里，课题组却遇到了困难：这里的缩合可以得到两种产物，但只有一种是我们需要的。这无疑导致了原料的浪费和产率的降低，对于伍德沃德来说，这是一个不能容忍的问题。

要解决问题，首先要找到原因所在。观察这个反应可以发现：两种反应底物都是不对称的，在缩合成环过程中显然会存在两种取向，如下图。要想只获得期望产物，就必须控制反应的取向：

不对称导致的问题必须利用不对称才能解决，伍德沃德是这么说的。他注意到了右半部分参与缩合的有两个羰基，分别处于分子的 $5$ 号位和 $15$ 号位。关键是，这两个羰基里一个是醛羰基，另一个是酮羰基。由于空间位阻的原因，醛羰基一般比酮羰基更活泼。

于是，他将这个物质于 $\mathrm{H}{\phantom{A}}_2\mathrm{S}$ 反应，果然只有 $15$ 号位的醛羰基被取代了：

那这又有什么用呢？请先别急，好戏还在后面。我们先来对比一下 $\mathrm{C}=\mathrm{O}$ 键和 $\mathrm{C}=\mathrm{S}$ 键的差异，显然的是，后者键能更小，也更加活泼。再观察一下左半部分，可以看到 $13b$ 号碳原子上有一个氨基（$-\mathrm{NH}{\phantom{A}}_2$，见下图）。没错，这也是一个刻意而巧妙的设计。

所以，当我们把处理过后的右半部分与左半部分反应时，$13b$ 号碳原子上的氨基会优先与 $15$ 位上的硫羰基（$\mathrm{C}=\mathrm{S}$）缩合，得到中间体席夫碱（$Schif{f}^{\prime }sBase$）。反应的取向就这样被固定了下来：

随后，该中间体再在 $\mathrm{HCl}$ 作用下环化缩合为卟啉（见下图）。这种方法后来发展为合成不对称卟啉衍生物的重要方法，即 $Woodward$ 卟啉合成反应。

到这一步，我们就完成了整个卟啉环的拼接。

3.2 卟啉环的修饰

现在我们有了一个卟啉环，但距离成功还差很远。我们应该怎么去构造 $7,8$ 位上的那个“缺陷”？那个稠合的五元环又怎么接上去？问题多得几乎无从下手。

这个时候，伍德沃德采用了顺水推舟的方法。先把手中的东西全面检测一下，再做些实验看看它有什么性质，说不定就能从中获得灵感。他发现，我们得到的物质其实是一大堆互变异构体的平衡混合物，并且自带缺陷，相比于正常的卟啉环多了两个氢。

其中有一个占比较大的互变异构体引起了他的注意，如下图。它的 $6$ 号碳原子是 $sp3$ 杂化的，这直接阻断了分子内 $\pi$ 电子的环流，使整体失去了芳香性：

伍德沃德猜想：这个碳原子上的氢应当容易被夺取。实验事实支持了他的猜想：这个物质容易被空气氧化。可空气的氧化性还是太强，会把其他部分也氧化掉，不如换个弱一点的？

最终，他选择了碘单质（$\mathrm{I}{\phantom{A}}_2$）做氧化剂，并高产率地得到了期望产物：

紧接着，再 $\mathrm{Ac}{\phantom{A}}_2\mathrm{O}$ 的作用下，$13b$ 号碳原子上的氨基被乙酰化保护：

之所以要这么做，是因为伍德沃德准备要下一局大棋。他注意到分子的下半部分，也就是 $2-8$ 号碳原子那儿（下图中紫色部分）其实是很拥挤的。这巨大的空间位阻甚至导致了整个卟啉环都为之变形。由此，伍德沃德推断，处于拥挤区域中心的 $5a,5b$ 号碳原子（下图中用绿色标注）上的氢也是容易被夺取的。

果然，在水蒸气浴中该分子顺利地被空气氧化，得到了几乎定量的产物：

但这还没有完。在热的乙酸（$\mathrm{AcOH}$）的作用下，分子内部会发生可逆的重排反应。碳正离子经过多次转移来到 $7$ 号碳原子上，随即 $5a,5b$ 号碳原子上的双键进攻之，使得 $7$ 号碳原子转变为 $sp3$ 杂化；碳正离子转移到 $5a$ 号碳原子上，随即消去 $5b$ 号碳原子上的氢原子恢复双键；这样一来整个分子的芳香性被破坏，为了恢复芳香性，$8,9$ 号碳原子上的双键易位，$\mathrm{II}$ 号氮原子上的氢原子转移，使得 $8$ 号碳原子也转变为 $sp3$ 杂化；最后，为了分子的对称性，上半部分的共轭体系自动调整，$\mathrm{IV}$ 号氮原子上的氢转移到 $\mathrm{III}$ 号氮原子上，完成整个反应历程。

这一步反应构建了卟啉环 $7,8$ 号碳原子上的缺陷，具有良好的立体选择性，产率更是高达 $70\mathrm{\%}$。同时，它构建起了一个五元稠环，并完成了对整个卟啉环系的调整，整个反应浑然天成，巧妙至极，简直令人拍案叫绝：

随后，课题组用 $\mathrm{HCl}$ 脱去了氨基的保护，并用硫酸二甲酯（$(\mathrm{MeO}){\phantom{A}}_2\mathrm{SO}{\phantom{A}}_4$）对其进行甲基化。接着便是在 $\mathrm{NaOH}$ 中进行 $Hoffmann$ 消除，得到 $13a,13b$ 号碳原子间的双键：

$Hoffmann$ 消除反应一般是以 $E1cb$ 或者是 $E2$ 机理进行的。在有多种方向时，这种消除通常是反 $Zaitsev$ 规则的，得到取代基少的烯烃。

接着，在强光下用氧气处理上反应的产物。在这种环境下，氧气首先变成单线态氧（${}^1\mathrm{O}{\phantom{A}}_2$），随后与 $5a,5b$ 号碳原子上的双键发生 $[2+2]$ 环加成反应。由于过氧键（$\mathrm{O}-\mathrm{O}$）不稳定，所以四元环会迅速开裂得到两个羰基：

（注：单线态氧更多时候与双键发生烯反应（$enereaction$），但在这里不行，因为没有可以被褫夺的氢原子）

这样一来，空间位阻再次变得超大，同时 $5b$ 号碳原子上形成了 $\alpha -$酮酸酯的结构。在稀的甲醇钾（$\mathrm{CH}{\phantom{A}}_3\mathrm{OK}$）作用下，酯基先被水解，得到的 $\alpha -$酮酸随即发生脱羧与脱羰基反应，得到 $7$ 号碳原子上的氢原子。但同时，$3$ 号碳原子上的酯基也被水解，随后与 $5a$ 号碳原子上的醛羰基缩合环化；$7b$ 号碳原子上的酯基也被水解：

下一步，在二噁烷/水中，$5a$ 号碳原子上的甲氧基（$-\mathrm{OMe}$）被很稀的 $NaOH$ 水解，得到羟基：

随后，该物质与重氮甲烷（$\mathrm{CH}{\phantom{A}}_2\mathrm{N}{\phantom{A}}_2$）进行反应。$7b$ 号碳原子上的羧基被酯化，同时六元环破裂，恢复 $5a$ 号碳原子上的醛与 $3$ 号碳原子上的甲酯结构：

接着，在碱（三乙胺，$\mathrm{Et}{\phantom{A}}_3\mathrm{N}$）的作用下，该物质于 $\mathrm{HCN}$ 反应。$\mathrm{CN}{\phantom{A}}^{-}$ 首先进攻 $5a$ 号碳原子上的醛羰基，生成氧负离子；随后氧负离子进攻附近的酯基成环：

下面一步，使用有机化学中最传统的还原体系（之一）——$\mathrm{Zn}-\mathrm{AcOH}$（锌-乙酸）还原这一物质，打开其内酯环后得到 $3$ 号位上的羧基，随后加入重氮甲烷酯化之：

随后，在 $\mathrm{HCl}$ 作用下，氰基（$-\mathrm{CN}$）被水解为羧基；加入 $\mathrm{MeOH}$ 后，得到 $5a$ 号碳原子上的甲酯；接着在 $\mathrm{NaOMe}$ 的作用下，分子内发生 $Dieckmann$ 缩合反应，完成叶绿素分子右下角五元环的构建：

$Dieckmann$ 缩合实质上是分子内的 $Claisen$ 缩合反应，在天然产物的合成中应用很广。反应机理如下，碱先夺取一个酯基的 $\alpha -H$，生成烯醇负离子；随后烯醇负离子进攻另一个酯基，烷氧基离去得到产物：

一般来说，对于不对称的底物，$Dieckmann$ 缩合可能得到两种产物。但在我们的这个反应中，由于其中一个酯基没有 $\alpha -H$，所以产物单一。

就这样，利用内酯环的形成与破裂，我们以一种极为巧妙的方法完成了对卟啉环的修饰。现在，离成功只差临门一脚了：拼接 $6$ 号砌块，并把一个 $\mathrm{Mg}{\phantom{A}}^{2+}$ 离子配位到中间，赋予其翠绿的颜色。

3.3 6号砌块的拼接

最后一步其实很简单。我们得到的东西在 $7b$ 号碳原子上已经是一个酯的结构了，只不过这个酯是甲酯，现在要做的就是把它转换成另一个酯，即叶绿酯。这个酯对应的醇是叶绿醇，在概述中我们已经提到了这个醇的合成方法。那么，只需要使用经典的酯交换反应就可以了：

酯交换反应是一个可逆反应，但我们可以通过不断地把甲醇蒸出体系使得反应可以进行到底。

这一步结束后，我们就得到了去镁叶绿素A。最后一步，即将去镁叶绿素A与 $\mathrm{MgCl}{\phantom{A}}_2$ 反应，把中心配位的 $\mathrm{Mg}{\phantom{A}}^{2+}$ 离子加上去。需要注意的是，每一个 $\mathrm{Mg}{\phantom{A}}^{2+}$ 的加入都意味着 $2$ 个 $\mathrm{H}{\phantom{A}}^{+}$ 的离开，所以反应体系会逐渐变酸，需要及时加入碱中和或使用酸碱缓冲体系。

至此，那一抹亮丽的绿色终于呈现在了课题组的眼前。

4.总结与后记

叶绿素A的全合成是有机化学史上的一项壮举。在那个大多数人还不太相信人类可以合成这么复杂的物质的时代，这一工作向世人展示了有机化学的力量。虽然在一代代化学家的改进下，伍德沃德的合成路线早已不是合成叶绿素的最优解，但我们依然无法否认他的伟大。$1965$ 年，他因为“在有机合成领域做出巨大贡献”而活动了诺贝尔奖。正如颁奖词中所说：他把合成做成了艺术。

然而，伍德沃德的时代还没有过去。在获奖的同一年，他与另一位伟大的化学家（同时也是诗人、哲学家、艺术家）霍夫曼（$R.Hoffmann$）提出了分子轨道对称性守恒原理——这也是 $20$ 世纪中期理论化学最重要的突破之一。

据传，在去领诺奖的路上，伍德沃德望着窗外的蓝天，在脑海中拼凑出了头孢霉素（$cefamycin$）的合成方法。于是，他硬生生的将获奖感言变成了制备头孢霉素的学术讲座，他说他已经为头孢霉素设计了切实可行的合成方法，颁奖后，很快就能将它做出来。当时很多人都以为他只是开个玩笑（虽然如果真的是玩笑，那未免有点大）而已。

然后，一年以后，他就真的做到了。

（上图：《头孢霉素C的全合成》论文影，$1966$，伍德沃德等 $8$ 人）

有人曾经提问：天然产物全合成的意义究竟在哪里？我最喜欢的回答只有一句话：”Because it’s there.”（因为它就在那里）。这句话原本是珠峰的攀登者，乔治·马洛里（$GeorgeH.L.Mallory$）说的，但它用在这里同样非常合适。每次谈起叶绿素A的全合成，我就会有一种感觉：这种物质作为地球生态的基石，重要性不言而喻。但在这个生态系统中，却有一种生物，他们在享受叶绿素的庇佑的同时又能够理解这个物质，理解其结构、作用、原理，甚至还能够设计一条路线，从而用简单而普通的原料合成这种复杂的物质……这一切是多么奇妙。

所以，在文章的末尾，我还是想再次向伍德沃德致敬。这篇文章在 $2024$ 年 $7$ 月 $1$ 日完成，而 $7$ 天之后的 $2024$ 年 $7$ 月 $8$ 日就是他逝世 $45$ 周年的纪念日。在这个特殊的日子，让我们对他，以及所有为人类科学事业奋斗的人，献上最诚挚的敬意！

最后是一个预告：我想在这个暑假完成一篇非常长的文章，去详细介绍维生素B12的全合成（由伍德沃德等完成）或者是牛胰岛素的全合成（由中国化学家钮经义等完成）。如果想看还请多多支持，感谢！（虽然下一篇文章估计不讲全合成）